Composition

(exprimée par : Comprimé)
PRINCIPES ACTIFSQUANTITE
Flucytosine 500.0 mg
EXCIPIENTS
Amidon de maïs
Cellulose microcristalline
Silice précipitée hydratée
Polyvidone
Magnésium stéarate

Indications thérapeutiques

Mycoses systémiques sévères à germes sensibles, en alternative ou en relais de la voie parentérale notamment : les candidoses, les cryptococcoses, les chromomycoses et certaines formes d'aspergilloses.

Association à un autre antifongique :

Il est indispensable d'utiliser la flucytosine en association pour éviter au maximum la sélection de mutants résistants, notamment dans le traitement des candidoses et des cryptococcoses.

L'association avec l'amphotéricine B est souvent synergique et jamais antagoniste.

  • Candidose systémique
  • Cryptococcose systémique
  • Chromomycose systémique
  • Aspergillose systémique

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

L'association avec les inhibiteurs irréversibles de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD), comme la brivudine, la sorivudine et leurs analogues ou l'uracile, un inhibiteur réversible de la DPD, est contre-indiquée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.).

  • Hypersensibilité flucytosine
  • Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase
  • Absence de contraception féminine efficace
  • Absence de contraception masculine
  • Allaitement
  • Grossesse
  • Sujet âgé

Effets indésirables

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, diarrhées, vomissements, douleur abdominale

Fréquence indéterminée : colite ulcéreuse

Affections hématologiques :

Troubles hématologiques (leucopénie, thrombopénie), le plus souvent modérés et transitoires et plus fréquents en cas d'insuffisance rénale ou lorsque les taux sériques de flucytosine sont supérieurs à 100 µg/ml. Des atteintes plus sévères (aplasies, agranulocytoses) éventuellement irréversibles et pouvant exceptionnellement conduire au décès ont parfois été observées, le plus souvent chez des malades soumis, par ailleurs, à un traitement ayant une toxicité médullaire.

Fréquence indéterminée : éosinophilie

Affections hépatobiliaires :

Fréquent : élévation du taux des transaminases (ASAT, ALAT) et des phosphatases alcalines, régressive à l'arrêt du traitement.

Fréquence indéterminée : hépatites aigues, cytolyse hépatique d'évolution parfois fatale

Affections cardiaques :

Fréquence indéterminée : troubles cardiaques habituellement d'allure ischémique, toxicité myocardique, troubles des fonctions ventriculaires, arrêt cardiaque, tachycardie, arythmie

Affections du système immunitaire :

Urticaire, hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquence indéterminée : hypokaliémies.

Affections psychiatriques :

Fréquence indéterminée : Confusion, hallucinations

Affections du système nerveux :

Fréquence indéterminée : céphalées, sédation, convulsions, paresthésies, neuropathie périphérique

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquence indéterminée : vertiges

Affections respiratoires et thoraciques :

Fréquence indéterminée : dyspnée, douleurs thoraciques, arrêts respiratoires, insuffisances respiratoires aiguës

Affections de la peau et du tissu sous cutané :

Fréquence indéterminée : prurit, érythème maculopapuleux, réaction de photosensibilité, syndrome de Lyell

Affections du rein et des voies urinaires :

Fréquence indéterminée : insuffisances rénales, élévation de la créatininémie et de l'urée sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquence indéterminée : Fièvre

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

  • Nausée
  • Diarrhée
  • Vomissement
  • Douleur abdominale
  • Colite ulcéreuse
  • Leucopénie
  • Thrombopénie
  • Aplasie médullaire
  • Agranulocytose
  • Eosinophilie
  • Elévation des transaminases
  • Elévation des phosphatases alcalines
  • Hépatite aiguë
  • Cytolyse hépatique
  • Troubles cardiaques ischémiques
  • Réaction cardiotoxique
  • Altération de la fonction ventriculaire
  • Arrêt cardiaque
  • Tachycardie
  • Arythmie
  • Urticaire
  • Hypersensibilité
  • Hypokaliémie
  • Confusion
  • Hallucination
  • Céphalée
  • Sédation
  • Convulsions
  • Paresthésie
  • Neuropathie périphérique
  • Vertige labyrinthique
  • Dyspnée
  • Douleur thoracique
  • Arrêt respiratoire
  • Insuffisance respiratoire aiguë
  • Prurit cutané
  • Erythème maculopapuleux
  • Photosensibilité
  • Syndrome de Lyell
  • Insuffisance rénale
  • Augmentation de la créatinémie
  • Augmentation de l'urée sanguine
  • Fièvre

Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez l'homme et chez la femme

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile, qui est génotoxique et est considérée comme potentiellement tératogène dans l'espèce humaine.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 1 mois après l'arrêt du traitement. Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires féminines en âge de procréer) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à 3 mois après l'arrêt du traitement (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Grossesse

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction de la flucytosine et d'un de ses métabolites (5-fluorouracile) (teratogenicité et embryotoxicité) (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Dans l'espèce humaine, la flucytosine traverse le placenta.

Les données concernant l'utilisation de la flucytosine chez la femme enceinte sont très limitées.

Une toxicité sur l'embryon ou le foetus ne peut être exclue, en particulier en cas d'exposition pendant le premier trimestre. Par conséquent, Ancotil ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez la femme en âge de procréer sans contraception efficace, sauf si nécessité absolue en cas d'infections mettant en jeu le pronostic vital et en l'absence d'alternative thérapeutique efficace.

Si Ancotil est administré pendant la grossesse, le patient doit être averti du risque tératogène d'Ancotil, et une surveillance prénatale et postnatale soigneuse devra être conduite. De plus, en cas d'administration jusqu'à l'accouchement, et compte-tenu du profil de sécurité de la flucytosine, une surveillance néonatale (hématologique et hépatique) doit être réalisée.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'excrétion de la flucytosine dans le lait maternel.

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par flucytosine (voir rubrique Contre-indications).

Posologie et mode d'administration

Voie orale.

Posologie

Les posologies varient de 100 à 200 mg/kg par jour selon la nature de l'infection, sa localisation et la sensibilité de l'agent responsable.

La posologie journalière doit être fractionnée en 3 ou 4 prises orales.

Utilisation chez les insuffisants rénaux

Les doses seront administrées à de plus larges intervalles selon le schéma posologique suivant :

CLAIRANCE DE LA CREATININE

DOSE PAR PRISE

INTERVALLE

≥ 40 ml/min

25 à 50 mg/kg

6 heures

20≤Cl<40 ml/min

25 à 50 mg/kg

12 heures

10≤Cl<20 ml/min

25 à 50 mg/kg

24 heures

Cl < 10 ml/min

Dose unique de 25 mg/kg puis contrôle plasmatique 12 heures après la dose initiale, avant de renouveler la dose.

Malades en dialyse

La flucytosine étant dialysable, la dose de ce médicament doit être renouvelée après chaque séance d'épuration.

Chez les patients anuriques ou néphrectomisés sous hémodialyse, la dose initiale ne doit en aucun cas être renouvelée avant la nouvelle séance de dialyse.

Insuffisance hépatique

L'utilisation de la flucytosine n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants hépatiques.

Bien qu'il ne soit pas attendu que l'insuffisance hépatique ait un effet significatif sur la pharmacocinétique de la flucytosine, un contrôle rigoureux est nécessaire en cas de traitement par ANCOTIL  chez les patients présentant une insuffisance hépatique. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

Associations avec d'autres antifongiques

L'association flucytosine-amphotéricine B est synergique : elle permet parfois de réduire la posologie et de diminuer le risque d'apparition de résistances secondaires à la flucytosine.

Un contrôle rigoureux de la fonction rénale est nécessaire lors de cette association (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Il ne semble pas y avoir d'antagonisme avec les dérivés imidazolés.

Sujet agés

Les données cliniques sur l'utilisation de la flucytosine chez les patients âgés étant limitées, ce médicament ne sera utilisé chez ces patients que si le bénéfice attendu l'emporte sur les risques potentiels.

Une attention particulière doit être portée sur la fonction rénale dans cette population.

Population pédiatrique

Les données disponibles ne sont pas suffisantes pour soutenir des recommandations posologiques fondées sur des données probantes chez les patients pédiatriques, y compris les nouveau-nés à terme et prématurés.

La flucytosine ne doit pas être utilisée en traitement de première intention ou en monothérapie chez les patients pédiatriques. La flucytosine doit être utilisée en association avec d'autres agents anti-fongiques adéquats lorsque les autres médicaments appropriés ne sont pas disponibles et ne seront  probablement pas efficaces.

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