CAPECITABINE EG 500 mg, comprimé pelliculé, boîte de 120

CAPECITABINE EG est indiqué :

·en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes) après résection (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ;

·dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ;

·en première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en association à une chimiothérapie à base de sel de platine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) ;

·en association avec le docétaxel (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline ;

·en monothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie supplémentaire par anthracycline n'est pas indiquée.

• Cancer du côlon au stade III après résection de la tumeur

• Cancer colorectal métastatique

• Cancer gastrique avancé

• Cancer du sein localement avancé ou métastasique

·Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.

·Hypersensibilité à la capécitabine, ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou au fluorouracile.

·Chez les patients présentant une absence complète d'activité de la dihydro-pyrimidine-déshydrogénase (DPD) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

·Pendant la grossesse et l'allaitement.

·Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombopénie sévère.

·Chez les insuffisants hépatiques sévères.

·Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min).

·Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

·Si une contre-indication existe pour l'un des médicaments associés, quel qu'il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

• Antécédent de réaction sévère et inattendue à une fluoropyrimidine

• Hypersensibilité capécitabine

• Hypersensibilité fluorouracile

• Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase

• Grossesse

• Allaitement

• Leucopénie sévère

• Neutropénie sévère

• Thrombocytopénie sévère

• Insuffisance hépatique sévère

• Insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/mn)

• Absence de contraception féminine efficace

• Intolérance au galactose

• Déficit en lactase

• Syndrome de malabsorption du glucose

• Syndrome de malabsorption du galactose

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de 3 000 patients, traités par capécitabine en monothérapie, ou par capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d'efficacité, se reporter à la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés et/ou cliniquement pertinents étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, nausées, vomissements, douleurs abdominales, stomatites), syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire), fatigue, asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles rénaux chez les patients dont la fonction rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables dont le lien de causalité avec l'administration de capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la capécitabine est administrée en monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont utilisés pour classer les effets indésirables par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Capécitabine en monothérapie

Le tableau 4 liste les effets indésirables, associés à l'utilisation de capécitabine en monothérapie, d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1 900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l'incidence globale provenant de l'analyse de l'ensemble des données.

Tableau 4     Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en monothérapie

** À partir de l'expérience post-commercialisation, un syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire persistant ou sévère peut induire une perte des empreintes digitales (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Capécitabine en association de traitement :

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l'utilisation de capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d'après les données de tolérance chez plus de 3 000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (très fréquent ou fréquent) selon l'incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été classés seulement s'il s'agit d'autres effets indésirables que ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparé à capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l'association de capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l'oxaliplatine, hypertension avec le bévacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5     Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par capécitabine en association de traitements, en addition  de ceux déjà observés avec capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparé à la capécitabine en monothérapie.

+ Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques des traitements associés.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

Lors de l'administration de 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon en adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine plus docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l'administration de 1000 mg/m² de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitements.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a montré qu'un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2 066 patients (43 %) avec une durée moyenne de survenue de 239 jours [IC à 95 % 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine. Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg), augmentation de l'intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l'état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l'intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % associée à la capécitabine en monothérapie d'après une analyse de l'ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d'après les données de tolérance de l'analyse de l'ensemble des 7 études cliniques, l'encéphalopathie a également été associée à l'utilisation de capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique Posologie et mode d'administration)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de 60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l'association capécitabine plus docétaxel ont également eu plus d'arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l'augmentation de l'âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats d'une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4 700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques) :

Une analyse de la tolérance chez les patients traités par capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.ansm.sante.fr.

• Infection par le virus de l'herpès

• Rhinopharyngite

• Infection des voies respiratoires basses

• Sepsis

• Infection urinaire

• Cellulite infectieuse

• Amygdalite

• Pharyngite

• Candidose buccale

• Grippe

• Gastro-entérite

• Infection fongique

• Infection

• Abcès dentaire

• Lipome

• Neutropénie

• Anémie

• Neutropénie fébrile

• Pancytopénie

• Granulopénie

• Thrombopénie

• Leucopénie

• Anémie hémolytique

• Augmentation de l'International Normalised Ratio

• Temps de prothrombine prolongé

• Hypersensibilité

• Anorexie

• Déshydratation

• Perte de poids

• Diabète

• Hypokaliémie

• Trouble de l'appétit

• Malnutrition

• Hypertriglycéridémie

• Insomnie

• Dépression

• Etat confusionnel

• Attaque de panique

• Humeur dépressive

• Diminution de la libido

• Céphalée

• Léthargie

• Vertige

• Paresthésie

• Dysgueusie

• Aphasie

• Trouble de la mémoire

• Ataxie

• Syncope

• Trouble de l'équilibre

• Trouble sensoriel

• Neuropathie périphérique

• Leuco-encéphalopathie

• Larmoiement

• Conjonctivite

• Irritation oculaire

• Diminution de l'acuité visuelle

• Diplopie

• Sténose du canal lacrymal

• Affection cornéenne

• Kératite

• Kératite ponctuée

• Vertige labyrinthique

• Douleur de l'oreille

• Angor instable

• Angine de poitrine

• Ischémie cardiaque

• Fibrillation auriculaire

• Arythmie

• Tachycardie

• Tachycardie sinusale

• Palpitation

• Fibrillation ventriculaire

• Allongement de l'intervalle QT

• Torsades de pointes

• Bradycardie

• Vasospasme

• Thrombophlébite

• Thrombose veineuse profonde

• Hypertension

• Pétéchie

• Hypotension

• Bouffées de chaleur

• Refroidissement des extrémités

• Dyspnée

• Epistaxis

• Toux

• Rhinorrhée

• Embolie pulmonaire

• Pneumothorax

• Hémoptysie

• Asthme

• Dyspnée d'effort

• Diarrhée

• Vomissement

• Nausée

• Stomatite

• Douleur abdominale

• Hémorragie gastro-intestinale

• Constipation

• Douleur épigastrique

• Dyspepsie

• Flatulence

• Sécheresse de la bouche

• Occlusion intestinale

• Ascite

• Entérite

• Gastrite

• Dysphagie

• Douleur abdominale basse

• Oesophagite

• Inconfort abdominal

• Reflux gastro-oesophagien

• Colite

• Sang dans les selles

• Hyperbilirubinémie

• Anomalies biologiques hépatiques

• Jaunisse

• Insuffisance hépatique

• Cholestase hépatique

• Syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire

• Perte d'empreintes digitales

• Eruption cutanée

• Alopécie

• Erythème cutané

• Sécheresse cutanée

• Prurit cutané

• Hyperpigmentation cutanée

• Eruption maculeuse

• Desquamation cutanée

• Dermatite

• Trouble de la pigmentation

• Atteinte unguéale

• Cloque

• Ulcère cutané

• Urticaire

• Réaction de photosensibilité

• Erythème palmaire

• Oedème facial

• Purpura

• Lésions liées à la radiothérapie

• Lupus érythémateux cutané

• Syndrome de Stevens-Johnson

• Nécrolyse épidermique toxique

• Douleur des extrémités

• Douleur dorsale

• Arthralgie

• Oedème des articulations

• Douleur osseuse

• Douleur faciale

• Raideur musculosquelettique

• Faiblesse musculaire

• Hydronéphrose

• Incontinence urinaire

• Hématurie

• Nycturie

• Augmentation de la créatinémie

• Hémorragie vaginale

• Fatigue

• Asthénie

• Episode fébrile

• Oedème périphérique

• Malaise

• Douleur thoracique

• Oedème

• Frissons

• Syndrome pseudo-grippal

• Tremblement

• Augmentation de la température corporelle

• Zona

• Infection des voies respiratoires supérieures

• Rhinite

• Herpès oral

• Aplasie médullaire

• Diminution de l'appétit

• Hyponatrémie

• Hypomagnésémie

• Hypocalcémie

• Hyperglycémie

• Trouble du sommeil

• Anxiété

• Dysesthésie

• Neuropathie sensorielle périphérique

• Neurotoxicité

• Névralgie

• Réaction d'hypersensibilité

• Hypoesthésie

• Trouble visuel

• Sécheresse oculaire

• Douleur oculaire

• Vision floue

• Acouphène

• Hypo-acousie

• Infarctus du myocarde

• Oedème des membres inférieurs

• Embolie

• Thrombose

• Bouffées vasomotrices

• Poussée hypertensive

• Phlébite

• Angine

• Dysesthésie pharyngée

• Hoquet

• Douleur pharyngolaryngée

• Dysphonie

• Ulcération buccale

• Distension abdominale

• Douleur buccale

• Rectorragie

• Dysesthésie orale

• Paresthésie buccale

• Hypoesthésie orale

• Hyperhidrose

• Eruption érythémateuse

• Sueurs nocturnes

• Myalgie

• Douleur de la mâchoire

• Spasme musculaire

• Trismus

• Protéinurie

• Diminution de la clairance de la créatinine

• Dysurie

• Faiblesse

• Intolérance à la température

• Inflammation des muqueuses

• Douleur des membres

• Douleur

• Réaction liée à la perfusion

• Douleur au site de perfusion

• Douleur au site d'injection

• Contusion

• Cardiomyopathie

• Insuffisance cardiaque

• Mort subite

• Extrasystole ventriculaire

• Encéphalopathie

• Choc cardiogénique

• Anomalie électrocardiographique

• Hypercalcémie